老年人肌肉退化背后的细胞秘密

■本报记者 刁雯蕙

为何有的老人突然摔一跤就可能出现严重后果，甚至危及生命？这背后隐藏的是老龄化过程中肌肉逐渐退化的问题。

华大生命科学研究院（以下简称华大）与国内外多家高校和研究机构合作，发布了一个涵盖不同性别和年龄人群的骨骼肌多模态单细胞图谱。这是迄今最完整的肌肉衰老过程单细胞图谱，有望为开发针对肌肉衰老的预防和治疗策略提供科学依据。相关研究近日发表于《自然》。

审稿人评价，这是一项重要而权威的研究，为人类肌肉生物学和人类衰老研究提供了丰富的参考。

描绘肌肉细胞图谱

研究团队针对15至99岁的不同性别和年龄段的人群，分析了下肢肌肉样本中的近38.7万个细胞，详细描述了细胞群体在衰老过程中的变化。他们发现了老年人群中新出现的细胞群体，并揭示了这些变化背后的细胞特异性特征和多细胞间的网络互动特性。

“我们发现，随着年龄增长，一些关键肌肉细胞逐渐消失，特别是那些支持快速和力量活动的肌纤维。这些细胞的减少直接影响了老年人的运动能力，增加其摔倒的风险。”论文第一作者、华大副研究员赖毅维表示。

肌肉作为人体的重要组成部分，支撑人体做出每一个动作。肌肉中的肌纤维分为慢速肌纤维和快速肌纤维，分别支撑长时间行走等耐力型活动，以及短跑或跳高等短暂爆发型活动。

研究发现，随着年龄增长，快速肌纤维逐渐减少，而慢速肌纤维相对稳定。于是，研究人员构建了快速肌纤维和慢速肌纤维退变的分子路径，找到两种肌纤维退变机制的差异——慢速肌纤维面对衰老的应激具有较好的耐受能力。

“这些变化代表了身体对衰老的一种自我调节机制，即试图通过保留更多耐力型肌纤维来应对老化带来的挑战。但这些变化可能是导致肌少症的潜在因素。”赖毅维说。

此外，研究人员还发现，随着年龄增长，肌肉中出现了一些新的肌纤维群体。这些肌纤维在年轻人中几乎看不到，却在老年人中逐渐增多，比如修复型和退变型肌纤维亚型等。“退变型可能是肌纤维中率先衰老的群体，而修复型在老年人身体中发挥着特殊的保护作用，帮助维持肌肉功能，减缓衰老过程。”赖毅维说。

找到肌肉老化关键

在以往的研究中，研究者在探索肌肉细胞衰老机制和规律时，常常要运用肌肉组织切片来研究细胞群体的单个特定表征。这样的研究方法不仅时间成本高、效率低，而且得到的实验数据也存在误差。

近年来，单细胞测序技术不断发展，其在解析细胞异质性、揭示微环境中细胞群体间的关系、追踪疾病发生发展等的研究中发挥出越来越重要的作用。

“不同于以往‘提出问题，基于已知结果进行验证’的研究范式，我们通过分析大量数据发现规律，探索未知科学问题，这使生物技术的发展为科学研究带来更多可能。”赖毅维说。

“我们开展研究的契机来源于2019年。那时，基于华大自主开发的单细胞测序技术等，我的导师Miguel A.Esteban带领团队在干细胞领域开展了多项合作研究，并取得了许多重要成果。因此，我们认为，应当把单细胞组学研究拓展到整个衰老与再生领域，而肌肉衰老则是其中一个重要的组成部分。”赖毅维说。

于是，华大与国内外单位合作开展研究，发现用于修复损伤肌肉的肌肉干细胞中，有一类具有较强修复能力的静息态肌肉干细胞，在肌肉衰老的过程中逐渐减少，且呈现出持续性激活的特征。在这种长期激活的状态下，肌肉干细胞无法有效增殖和分化以修复受损的肌肉。“这也可能是衰老过程中肌肉干细胞耗竭的机制之一。”赖毅维表示。

此外，研究团队还发现，在衰老过程中，内皮细胞发生了明显改变，促炎和趋化信号增加，而免疫细胞数量增多并启动炎症程序。这些变化表明，衰老后的肌肉在遭受损伤时更难修复，并可能促进全身性炎症，从而加速老年人整体身体功能的衰退。

探索老年性肌萎缩诊断新思路

肌萎缩侧索硬化，又称渐冻症。患者常出现四肢无力、肌肉萎缩、吞咽障碍、语言障碍等症状。

无论是老年性肌萎缩，还是渐冻症，它们都有一个相似的问题——诊断困难。虽然这些疾病可以通过测量肌肉耐力以及核磁共振等检查手段进行诊断，但无法准确量化疾病发展程度，且目前尚没有完全治愈的方法。

为此，联合团队从细胞和分子层面，为老年性肌萎缩诊断提供了一个量化标准。医护人员可以将患者肌肉样本里的细胞或分子特征，对应到此次研究发布的肌肉衰老过程单细胞图谱中，即可量化肌肉衰老程度。

此外，此次研究发现的衰老过程出现的细胞亚型，或许可以为未来靶向性治疗老年性肌萎缩提供科学依据，从而为逆转肌肉衰老提供可能。这对渐冻症治疗也有一定的参考意义。

赖毅维告诉《中国科学报》，这项工作是国际合作的典范，展示了多学科团队协作在解决复杂科学问题方面的重要作用。

“随着人类寿命的不断延长，老年人群面临的慢性疾病受到社会广泛关注。”论文共同通讯作者、美国圣地亚哥Altos实验室首席研究员Pura Munoz-Cánoves表示，“该研究通过探索不同年龄和性别人群的肌肉退化情况，试图建立一个全面的骨骼肌多模态单细胞图谱，以增进对肌肉功能和衰老的了解，从而帮助应对老龄化社会面临的挑战。”

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-024-07348-6