1. 引言

染色体病是由于先天性染色体数目和(或)结构畸变而形成的疾病，常造成机体多发畸形、智力低下、生长发育迟缓和多系统的功能障碍等。染色体易位可分为平衡易位和非平衡易位两类，遗传物质仅仅发生结构重排而无量的增减为平衡易位，反之则为非平衡易位。平衡易位携带者有16/18的机会产生染色体异常的配子，可能引发流产，或后代畸形、发育落后及智力障碍等，因此准确诊断先证者染色体结果异常及发现非平衡易位携带者对于患儿预后及产前诊断等均具有重要的意义。我们应用外周血染色体核型分析和二代测序(next generation sequencing, NGS)对1例发育落后的患儿进行了检测，明确了其染色体拷贝数变异的情况并分析了基因型与表型的相关性。

2. 对象与方法

2.1. 对象

患儿，女，2岁，因“发现发育落后近2年”入院，患儿系G2P2，母孕38顺产，出生体重3100 g，身长50 cm，头围35 cm，生后Apgar评分均为10分，生后2天因“新生儿肺炎”于当地医院新生儿科住院治疗。运动发育方面患儿7个月抬头，8个月翻身，8个半月会坐，10个月会爬，1岁半能扶走，目前不能独走，蹲下后不能站立。语言发育方面生后至今不会喊爸妈，仅能“嗯、啊”等单音发声，眼神交流少。喂养方面生后人工羊奶粉喂养，7~8月添加辅食，至今每日600~800 ml羊奶粉。家族史方面患儿父母表型正常，健康，非近亲结婚。母孕期定期产检无特殊事件，有一同母异父姐姐，16岁(身高160 cm，体重60 kg)，体健。否认家族中同类疾病史，否认家族性遗传代谢病及传染病史。

查体：体重10 kg (P3)，身高78 cm ( 图1)。查体不合作，指令性差，心前区可闻及3="" 级收缩期杂音，肝脏右肋下2="" cm，质软。辅助检查：血氨38.00="" umol="" ；心脏彩色多普勒超声卵圆孔未闭；消化系统超声未见异常；颅脑mri平扫未见明显异常。经家属知情同意后，抽取患儿及其父母静脉血样进行细胞和分子遗传学检测。="" <="">

2.2. 方法

2.2.1. 外周血染色体核型分析

抽取患儿静脉血0.8 ml。

2.2.2. NGS检测染色体拷贝数变异

采集患儿静脉血2 ml，外周血DNA提取采用天根生化科技(北京)有限公司的血液/组织/细胞基因组提取。提取的DNA送北京迈基诺基因公司进行二代测序，并对得到的变异进行Sanger测序验证。

3. 结果

3.1. 染色体核型分析

G显带核型分析发现患儿3号染色体长臂末端存在结构异常(图2)。患儿父亲的染色体核型为46，XY，t (1; 3) (q32; p25) (图3)。其母亲核型未见异常。

3.2. NGS检测结果

患儿染色体1q41q44 (218518626-247611806) * 3，1号染色体长臂存在大小约29.093 Mb的拷贝数重复；3p26.2p26.1 (3170725-4887909) * 1，3号染色体短臂存在大小约1.717 Mb的拷贝数缺失(图4)。结合NGS检测结果，患儿的核型被确定为46，XX，−3，+der (3)，t (1; 3) (q41; p26.1)。

3.3. 致病性分析

对测序结果通过查询DGV DECIPHER和OMIM数据库进行注释。结合患儿临床表现及家系分析，根据美国ACMG变异分类指南，该患儿突变为致病突变。

4. 讨论

本例患儿的父亲为表型正常的平衡易位携带者，其核型为46，XY，t (1; 3) (q32; p25)，理论上其生殖细胞在减数分裂时可产生18种类型的配子，其中1种配子正常，1种配子为平衡易位，其余16种配子为部分三体或单体，受精后很难正常发育，可导致流产，畸胎或死胎等。本例患儿有一个16岁的同母异父的健康姐姐，患儿父母有一次不明原因流产史，这些也提示了与患儿父亲的染色体异常有关。本例患儿3号衍生染色体与其父亲携带的易位染色体片段有关，患儿的临床表型由1q三体和3p缺失导致。

1号染色体长臂包含了与许多疾病相关的基因，自上世纪七十年代开始国外陆续有关于1号染色体长臂部分三体的文章报道 [1] ，国内相关报道罕见 [2] 。1号染色体长臂主要定位于q25 q32和q42 3个断裂热点 [3] [4] 。而Bartsch [5] 等人曾报道1q三体分四组，一组为1q11/12q22/25三体，二组为1q25q31/41三体，三组为1q32q42/ter三体，四组为1q42qter三体。几乎所有1q三体患儿均有发育落后及智力障碍，其他主要临床表现为前额突出，小下颌，大头畸形，眼、耳、口、鼻异常，三角形脸，多毛，先天性心脏病等 [6] 。1q三体综合征中最初Cannon [7] 等报道DISC1基因与神经发育相关，后来Aligianis [8] 等报道TBCE和RAB3GAP基因与发育落后相关，而近年来ZBTB18等基因 [9] 也被报道为与智力障碍相关的可能的候选基因。大头畸形相关的关键区域被定位在1q43-1q44处 [10] ，其中AKT3基因可能是与头围大小相关的关键基因 [11] 。而多毛和眼距增宽相关的关键区域被定位在1q41q43 [12] ，目前尚未发现具体候选基因。此外1q三体的患儿有近三分之一的被描述有心脏畸形但目前仍无相关候选基因的报道 [13] 。本例患儿临床表型与以上相符，且NGS检测结果1号染色体长臂重复区域内OMIM数据库中共涉及44个致病性基因，其中包括了DISC1、TBCE、RAB3GAP、AKT3及ZBTB18等基因，也与文献报道相符。

1978年Verjaal和de Nef [14] 首次报道了3p缺失综合征(OMIM #613792)，由３号染色体末端缺失造成，包括3p25、3p25-3p26等缺失。3p缺失综合征患儿主要临床表现为低出生体质量，肌张力低，智力低下，生长发育迟缓，小头畸形，小颌畸形等，其他可能出现的特征：长人中，多指畸形，肾脏异常，先天性心脏病，耳位低等。大多数3p缺失综合征的患儿会有中度到重度的智力低下，且症状的轻重与染色体缺失的严重程度有关。本例患儿NGS检测结果为3p26.2p26.1 (3170725-4887909) * 1，即3号染色体短臂存在大小约1.717 Mb的拷贝数缺失；缺失部分较大，因此患儿符合了3p缺失综合征患儿的一般特征智力低下且生长发育迟缓。本例患儿的3p26.2p26.1缺失区域内OMIM数据库中共涉及CRBN、ITPR1、SUMF1及TRNT1等4个致病性基因。2006年Dijkhuizen等 [15] 报道CRBN和CNTN4基因的缺失可导致3p缺失综合征中的智力低下，2011年Cuoco等 [16] 再次报道了这２个基因1.5 Mb的最小终端缺失即可导致症状的出现。本例患儿二代测序显示3号染色体缺失区域内包含CRBN等基因。

既往报道1号染色体三体多伴有其他染色体的不平衡重排 [17] ，这与本例报道相符。基于以上的分析和临床特征比较，我们认为本例患儿复杂的临床特征是由于同时存在1q三体与3p缺失所致，由于1q三体与3p缺失在临床特征上存在一定程度的重合故我们很难确定单一基因型与表型的关系。也希望日后随着相关基因检测技术水平的提高，其将能更好的应用于临床，将能更有助于我们了解基因型和表型的对应关系。携带平衡易位的父母需要在妊娠时行产前和或遗传学诊断，本文所报道的病例也再次反应了遗传咨询的重要性。

NOTES

^*通讯作者。